Los científicos revierten la formación de placa de Alzheimer en modelos animales al aumentar la actividad del canal iónico clave

Característica del 30 de agosto de 2023

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por Delthia Ricks, Medical Xpress

La pérdida de la actividad de un canal iónico clave en el cerebro puede contribuir a la acumulación de una proteína devastadora y tóxica responsable de los cúmulos de placa que se acumulan en la enfermedad de Alzheimer, según ha descubierto un equipo de neurobiólogos en China.

Sorprendentemente, este equipo también ha demostrado (al menos en estudios con modelos animales) que esta proteína, una característica clave del Alzheimer, puede disminuir en el cerebro vivo manipulando el canal iónico.

La proteína sospechosa es la beta amiloide, que se vuelve omnipresente en el tejido cerebral de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. El β-amiloide tóxico y pegajoso se acumula entre las neuronas y altera la función de estas células cerebrales vitales. El canal iónico se conoce simplemente como TRPM7 y puede contribuir a la acumulación de β-amiloide tóxico cuando el canal mismo deja de funcionar correctamente, según científicos del Laboratorio Estatal Clave de Neurobiología Médica de la Universidad Fudan en Shanghai.

"La agregación tóxica de β-amiloide en las neuronas está implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer", afirmó el autor principal, Shimeng Zhang, en un informe en la revista Science Signaling. Zhang forma parte de un gran equipo que lleva a cabo una investigación en curso sobre la actividad del canal iónico TRPM7 en el laboratorio de Shanghai.

El canal TRPM7 estudiado por Zhang y sus colegas es un poro especial en la membrana de las neuronas, que permite el paso de iones cargados desde el entorno celular externo al santuario interno de la célula. El canal TRPM7 participa en la captación de cationes divalentes, como Zn2+, Mg2+ y Ca2+. Por lo tanto, el canal iónico ayuda a dar forma a actividades celulares críticas, como la excitabilidad, la plasticidad y el metabolismo.

Pero TRPM7 es una proteína de doble función que es a la vez un canal iónico y una quinasa. Por difícil que sea de imaginar, este componente complejo de la membrana neuronal es también una enzima (una quinasa) que cataliza la transferencia de grupos fosfato de alta energía desde potentes moléculas de ATP para alimentar actividades que involucran a TRPM7. Los estudios han demostrado que el mal funcionamiento de los canales iónicos TRPM7 se ha relacionado no solo con la enfermedad de Alzheimer sino también con otras enfermedades neurodegenerativas.

En una parte del estudio del equipo que examinó el tejido cerebral humano, Zhang y sus colegas descubrieron que la cantidad de TRPM7 era sustancialmente baja en muestras de cerebro postmortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer y en dos modelos diferentes de ratón con patología inducida por β-amiloide.

Zhang y sus colegas confirmaron en su investigación que la pérdida de la actividad del canal iónico TRPM7 puede contribuir a la acumulación de proteínas amiloides tóxicas en la enfermedad de Alzheimer. Sus hallazgos también pueden proporcionar un vínculo mecánico entre la pérdida de TRPM7 y la patología amiloide en pacientes que padecen esta afección alucinante.

Los científicos de Shanghai no sólo revelaron en su investigación que TRPM7 disminuye en la enfermedad de Alzheimer, sino que el equipo también realizó una serie de experimentos con modelos de ratón y demostró que cantidades disminuidas de TRPM7 en las membranas celulares daban como resultado la acumulación de β-amiloide.

Muy consciente de que TRPM7 es una proteína de doble función (un canal iónico y una quinasa), el equipo formuló una pregunta engañosamente simple: ¿Qué pasaría si aumentamos la cantidad de TRPM7 de longitud completa (canal iónico más quinasa) en un grupo de animales y ¿Proporciona al otro grupo una abundancia de la porción quinasa de la molécula?

En un grupo de ratones de edad avanzada que fueron criados para tener presencia de β-amiloide en su tejido cerebral, los científicos aumentaron la cantidad de TRPM7 de longitud completa en estos animales, sobreexpresándolo sustancialmente. En ese experimento, el equipo colaborativo descubrió que al aumentar la cantidad de moléculas TRPM7 de longitud completa, pudieron restaurar la formación de sinapsis y la función cognitiva en los ratones. La porción quinasa de la molécula se conoce como M7CK.

Luego, en animales más jóvenes se introdujo y sobreexpresó la porción quinasa sola. Y cuando se probó M7CK en esta cohorte, la quinasa activó directamente una cascada de actividades. Por ejemplo, la proteasa MMP14 promovió la degradación y eliminación de amiloide-β. La quinasa en realidad ayudó a eliminar el destructivo β-amiloide del cerebro de estos animales. De hecho, el equipo (al menos en el laboratorio) había encontrado una manera de restaurar la actividad sináptica y la función cognitiva en un grupo de ratones y la eliminación del tóxico β-amiloide en el otro.

"Descubrimos que la actividad quinasa de TRPM7 es importante para estimular la degradación del β-amiloide", informó Zhang. "La expresión de TRPM7 disminuyó en muestras de tejido del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y dos modelos de ratón con EA. En cultivos de neuronas del hipocampo de ratones, la sobreexpresión de TRPM7 de longitud completa o de su dominio quinasa funcional M7CK evitó la pérdida de sinapsis inducida por Aβ exógeno. "

La sobreexpresión de M7CK mantuvo la función cognitiva en ratones jóvenes presintomáticos y restauró la formación de sinapsis y la función cognitiva en ratones de edad avanzada. Estudios adicionales revelaron que M7CK activaba directamente la enzima MMP14, que promovía la degradación y eliminación del amiloide-β.

Por muy prometedora que parezca la nueva investigación, los científicos de todo el mundo aún tienen que decir definitivamente si las placas amiloides son la causa de la enfermedad. Aunque son claramente tóxicas para el cerebro, las formaciones de placas pueden ocurrir como consecuencia de una serie más sutil de eventos nocivos que aún no se han descubierto.

Además, otra proteína, conocida simplemente como tau, forma filamentos fibrosos insolubles en el cerebro que se acumulan como ovillos neurofibrilares. Así como algunos científicos han propuesto que las placas son una posible causa de la enfermedad, otros han argumentado a favor de la tau.

En última instancia, su sinergismo también puede contar una historia más profunda sobre la génesis del Alzheimer. Juntas, las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares de tau crean las placas y ovillos característicos de la enfermedad.

El Alzheimer también se ha relacionado con varias variantes genéticas diferentes, pero la mayoría de los casos ocurren "esporádicamente", lo que significa que no se puede atribuir el trastorno a una causa específica. Y ya sean genéticas o esporádicas, las placas amiloides pegajosas son una característica definitoria de un trastorno para el que no existe cura. Sólo en Estados Unidos, los costos totales de atención médica por este trastorno ascienden a 355 mil millones de dólares al año, según muestran datos de la Asociación de Alzheimer.

A menos que se encuentre una cura, se espera que el trastorno abrume a los sistemas de atención sanitaria mundiales para 2050 debido al inexorable envejecimiento de las poblaciones, según la Organización Mundial de la Salud.

"Nuestros resultados muestran que la patología [de la enfermedad de Alzheimer] se asocia con una reducción en la expresión de TRPM7 y que mantener la expresión normal de su dominio quinasa es suficiente para reducir la acumulación de β-amiloide, proteger la densidad sináptica y prevenir o revertir los déficits de memoria", concluyó Zhang.

Más información: Shimeng Zhang et al, La actividad de la quinasa TRPM7 induce la degradación del β-amiloide para revertir los déficits sinápticos y cognitivos en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, Science Signaling (2023). DOI: 10.1126/scisignal.ade6325

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