Un método nuevo, simple y accesible genera potencia

UNIVERSITY PARK, PA — Las estructuras químicas llamadas ciclopropanos pueden aumentar la potencia y ajustar las propiedades de muchas drogas, pero los métodos tradicionales para crear esta estructura solo funcionan con ciertas moléculas y requieren ingredientes altamente reactivos y potencialmente explosivos. Ahora, un equipo de investigadores de Penn State ha identificado y demostrado una forma segura, eficiente y práctica de crear ciclopropanos en una amplia variedad de moléculas mediante un proceso químico no descrito anteriormente. Con un desarrollo adicional, el nuevo método—descrito en un artículo publicadoen la revista Science, podría transformar la forma en que ocurre este importante proceso durante el desarrollo y la creación de medicamentos.

Los ciclopropanos son una característica clave de muchos medicamentos actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., incluidos los utilizados para tratar la COVID-19, el asma, la hepatitis C y el VIH/SIDA. Estas estructuras pueden aumentar la potencia de un fármaco, alterar su capacidad para disolverse en el cuerpo, minimizar sus interacciones con objetivos no deseados y, de otro modo, ajustar el rendimiento. Los ciclopropanos son un anillo de tres átomos de carbono conectados, con un carbono unido al resto de la molécula del fármaco y los otros dos unidos a dos átomos de hidrógeno.

"Los ciclopropanos son un componente esencial de muchos medicamentos y agregarlos a los candidatos a fármacos puede ser una parte importante del proceso de descubrimiento de fármacos", dijo Ramesh Giri, profesor de química en la Facultad de Ciencias Eberly de Penn State y líder del equipo de investigación. “Los esfuerzos anteriores para mejorar la creación de ciclopropanos se han centrado en alterar una vía mecanicista introducida hace más de 60 años. Abordamos esto desde un ángulo diferente e identificamos un camino completamente nuevo que es simple, práctico y ampliamente aplicable”.

El nuevo método transforma una estructura química específica de compuestos llamados alquenos, utilizados en la síntesis de muchas moléculas, en ciclopropanos. El método aprovecha la “química radical”, donde los pasos intermedios de las reacciones dejan algunos átomos de carbono con electrones desapareados llamados radicales libres que impulsan la reacción. Este método específico utiliza luz visible para iniciar la reacción y utiliza ingredientes químicos comunes, incluido el oxígeno.

Los métodos tradicionales para crear ciclopropanos requieren ingredientes altamente reactivos y difíciles de adquirir y deben realizarse en condiciones controladas, y los compuestos resultantes suelen tener una vida útil muy corta. Estos ingredientes inestables son fundamentales para producir un compuesto intermedio en el proceso llamado carbeno, un átomo de carbono altamente reactivo con dos electrones desapareados. El nuevo método evita completamente el intermediario carbeno, produciendo los electrones desapareados uno a la vez como radicales.

"Todos los ingredientes utilizados en esta vía están disponibles comercialmente o son fáciles de crear en el laboratorio y no requieren precauciones de seguridad especiales, y el producto final puede almacenarse durante períodos prolongados", dijo Giri. “Podemos agregar todos los ingredientes en una mezcla mientras estamos expuestos al aire con tan solo un 10 por ciento de oxígeno, y todo se realiza en un solo paso. La reacción es lo suficientemente simple y segura como para que incluso planeemos incluirla como parte de un laboratorio de química para estudiantes universitarios”.

Otro inconveniente de los métodos tradicionales es que generalmente no funcionan con moléculas complejas. Por esta razón, los ciclopropanos generalmente se instalan temprano en la síntesis, cuando la molécula es menos compleja, pero los siguientes pasos pueden hacer que el anillo se abra, y los intentos posteriores de producir derivados de la molécula requerirían retroceder hasta esos primeros pasos. Utilizando el nuevo método, los investigadores transformaron con éxito una variedad de alquenos con una amplia gama de complejidades en ciclopropanos, incluidos compuestos farmacéuticamente relevantes como el esteroide estrona, penicilina y vitamina B.

"Exploramos toda la gama de complejidades moleculares que las personas pueden encontrar durante la síntesis de fármacos", dijo Giri. “En algunos casos, los métodos tradicionales podrían desarrollar el mismo producto final pero en muchos más pasos. En otros casos, los métodos tradicionales no podrían crear estos productos porque los alquenos de partida son demasiado sensibles o demasiado complejos. El nuevo método no sólo es más seguro, más eficiente y más práctico, sino que tiene una gama más amplia de aplicaciones que los métodos tradicionales”.

Algunos de los ingredientes de la reacción también se pueden intercambiar para agregar grupos químicos adicionales al producto final para lograr diversos objetivos terapéuticos. Uno de los ingredientes de la reacción es un tipo de compuesto llamado metileno. Hay cientos de metilenos diferentes disponibles comercialmente, cada uno con un grupo químico específico que lo convierte en metileno, así como otros grupos que difieren y, en teoría, podrían agregarse al alqueno cuando se crea un ciclopropano. Los investigadores demostraron la amplitud del nuevo método utilizando 19 compuestos de metileno diferentes.

"La idea de utilizar una reacción basada en luz visible y química radical para transformar alquenos en ciclopropanos usando metilenos parece al principio contradictoria, razón por la cual era tan importante para nosotros demostrar a fondo este nuevo método catalítico", dijo Giri. “La idea clave fue introducir oxígeno en la reacción, lo que ayuda a crear un radical que luego interactúa con el alqueno. Mi laboratorio ha estado estudiando otras reacciones que utilizan alquenos para crear un radical y se pregunta si la misma idea podría aplicarse a la creación de ciclopropanos”.

A continuación, Giri y su laboratorio planean ampliar el método para que sea industrialmente viable.

"Con el desarrollo y la ampliación futuros, este método tiene el potencial de transformar la forma en que se ciclopropanan los alquenos, lo que podría tener implicaciones importantes para el descubrimiento, el desarrollo y la creación de fármacos", dijo.

Además de Giri, el equipo de investigación de Penn State incluye al investigador postdoctoral Dhruba Poudel, al investigador postdoctoral en el momento de la investigación Amrit Pokhrel, al investigador postdoctoral en el momento de la investigación Raj Kumar Tak y al investigador postdoctoral Majji Shankar. El Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de EE. UU. y Penn State apoyaron esta investigación.

- Este comunicado de prensa fue proporcionado por Penn State.