Los científicos de City of Hope desarrollan quimioterapia dirigida capaz de matar todos los tumores sólidos en investigación preclínica

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01 de agosto de 2023, 11:00 a. m. ET

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La pequeña molécula en investigación desarrollada por City of Hope interrumpe selectivamente la replicación y reparación del ADN en las células cancerosas, sin afectar a las células sanas, informa un nuevo estudio.

LOS ÁNGELES, 1 de agosto de 2023 /PRNewswire/ -- Investigadores de City of Hope, una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de Estados Unidos, publicaron hoy un nuevo estudio que explica cómo tomaron una proteína que alguna vez se consideró demasiado desafiante. para la terapia dirigida, el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA), y desarrolló una quimioterapia dirigida que parece aniquilar todos los tumores sólidos en la investigación preclínica. Mientras los científicos continúan investigando los mecanismos fundamentales que hacen que esta píldora que detiene el cáncer funcione en modelos animales, señalan que hay un ensayo clínico de Fase 1 en curso que prueba la terapia desarrollada por City of Hope en humanos.

La mayoría de las terapias dirigidas se centran en una única vía, lo que permite que el cáncer astuto mute y eventualmente se vuelva resistente, dijo Linda Malkas, Ph.D., profesora del Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental de City of Hope y profesora de MT & BA Ahmadinia en Molecular. Oncología. Sin embargo, la píldora anticancerígena que Malkas ha estado desarrollando durante las últimas dos décadas, AOH1996, se dirige a una variante cancerosa de PCNA, una proteína que en su forma mutada es fundamental en la replicación del ADN y la reparación de todos los tumores en expansión.

"PCNA es como el centro de una importante terminal aérea que contiene múltiples puertas de embarque. Los datos sugieren que el PCNA está alterado de manera única en las células cancerosas, y este hecho nos permitió diseñar un medicamento que apunta solo a la forma de PCNA en las células cancerosas. Nuestra píldora para matar el cáncer es "Es como una tormenta de nieve que cierra un centro aéreo clave, cerrando todos los vuelos de entrada y salida sólo en aviones que transportan células cancerosas", dijo Malkas, autor principal del nuevo estudio publicado hoy en Cell Chemical Biology. "Los resultados han sido prometedores. AOH1996 puede suprimir el crecimiento tumoral como monoterapia o tratamiento combinado en modelos celulares y animales sin provocar toxicidad. El quimioterapéutico en investigación se encuentra actualmente en un ensayo clínico de fase 1 en humanos en City of Hope".

AOH1996 ha sido eficaz en la investigación preclínica del tratamiento de células derivadas de cánceres de mama, próstata, cerebro, ovario, cuello uterino, piel y pulmón y tiene licencia exclusiva de City of Hope para RLL, LLC, una empresa de biotecnología que Malkas cofundó y tiene intereses financieros. en.

Los investigadores probaron AOH1996, una molécula pequeña inhibidora de PCNA, en más de 70 líneas celulares cancerosas y varias células de control normales. Descubrieron que AOH1996 mata selectivamente las células cancerosas al alterar el ciclo reproductivo celular normal. Se dirige a algo llamado conflictos de replicación de transcripción, que ocurren cuando chocan los mecanismos responsables de la expresión genética y la duplicación del genoma. La terapia en investigación evitó que las células con ADN dañado se dividieran en la fase G2/M y hicieran una copia del ADN defectuoso en la fase S. Como resultado, AOH1996 provocó la muerte de las células cancerosas (apoptosis), pero no interrumpió el ciclo reproductivo de las células madre sanas.

"Nadie se ha centrado nunca en el PCNA como terapéutico porque se consideraba 'no farmacológico', pero claramente City of Hope pudo desarrollar un medicamento en investigación para un objetivo proteico desafiante", dijo Long Gu, Ph.D., autor principal de el estudio y profesor de investigación asociado en el Departamento de Diagnóstico Molecular y Terapéutica Experimental del Instituto de Investigación Beckman de City of Hope. "Descubrimos que PCNA es una de las causas potenciales del aumento de los errores de replicación del ácido nucleico en las células cancerosas. Ahora que conocemos el área problemática y podemos inhibirla, profundizaremos para comprender el proceso para desarrollar medicamentos contra el cáncer más personalizados y dirigidos. "

Curiosamente, los experimentos demostraron que la píldora en investigación hacía que las células cancerosas fueran más susceptibles a agentes químicos que causan daño al ADN o a los cromosomas, como el fármaco de quimioterapia cisplatino, lo que sugiere que AOH1996 podría convertirse en una herramienta útil en terapias combinadas, así como para el desarrollo de nuevos fármacos quimioterapéuticos. .

"City of Hope tiene líderes mundiales en la investigación del cáncer. También tienen la infraestructura para impulsar el descubrimiento de fármacos traslacionales desde el laboratorio a la clínica para los pacientes que lo necesitan", dijo Daniel Von Hoff, MD, coautor del estudio y profesor distinguido de Translational. Instituto de Investigación Genómica, parte de City of Hope.

La innovadora historia de investigación traslacional de City of Hope incluye el desarrollo de la tecnología subyacente a la insulina humana sintética, un gran avance en el control de la diabetes y anticuerpos monoclonales, que son parte integral de medicamentos contra el cáncer ampliamente utilizados y que salvan vidas, como trastuzumab, rituximab y cetuximab.

Como siguiente paso, los investigadores buscarán comprender mejor el mecanismo de acción para mejorar aún más el ensayo clínico en curso en humanos. Las personas interesadas en el ensayo clínico de Fase 1 deben revisar los requisitos de elegibilidad en Clinicaltrials.gov. Si es elegible, llame al 626-218-1133 o visite la página web de ensayos clínicos de City of Hope.

El estudio de biología química celular titulado "Focalización de moléculas pequeñas en conflictos de transcripción-replicación para quimioterapia selectiva" recibió el apoyo del Departamento de Defensa (W81XWH-11-1-0786, W81XWH-19-1-0326 según BC181474 y BC181474P1), los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional del Cáncer (R01 CA121289, R01 CA225843), St Baldrick's Foundation, Alex Lemonade Stand Foundation, Programa de investigación de enfermedades relacionadas con el tabaco (TRDRP-T31IP626), Melanoma Research Foundation (MRF-717178), ANNA Fund, RDL Foundation, Núcleo de Farmacología Analítica respaldada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (P30CA033572).

Acerca de City of Hope La misión de City of Hope es entregar las curas del mañana a las personas que las necesitan hoy. Fundada en 1913, City of Hope ha crecido hasta convertirse en una de las organizaciones de investigación y tratamiento del cáncer más grandes de los EE. UU. y en uno de los principales centros de investigación de la diabetes y otras enfermedades potencialmente mortales. La investigación de City of Hope ha sido la base de numerosos medicamentos innovadores contra el cáncer, así como de insulina humana sintética y anticuerpos monoclonales. Con un centro oncológico integral independiente, designado por el Instituto Nacional del Cáncer, City of Hope ofrece un modelo integrado único a los pacientes que abarca atención del cáncer, investigación y desarrollo, académicos y capacitación, e iniciativas de innovación. El creciente sistema nacional de City of Hope incluye su campus de Los Ángeles, una red de centros de atención clínica en todo el sur de California, un nuevo centro oncológico en el condado de Orange, California, e instalaciones de tratamiento en Atlanta, Chicago y Phoenix. El grupo de organizaciones afiliado a City of Hope incluye el Instituto de Investigación de Genómica Traslacional y AccessHopeTM. Para obtener más información sobre City of Hope, síganos en Facebook, Twitter, YouTube, Instagram y LinkedIn.

FUENTE Ciudad de la Esperanza